PRESENTACIÓN DE CASO

Dra. Elibett Carcasés Carcasés*, Lic. Madelín Rodríguez Cruz**, Lic. Maidelina Cardosa Paredes**

*Especialista de Primer Grado en Genética Médica. Profesora Asistente. **Licenciada en Enfermería. Centro Provincial de Genética Médica de Las Tunas, Cuba. elibeth@ltu.sld.cu, maderc@ltu.sld.cu, maidelinacp@ltu.sld.cu.

RESUMEN

La región cromosómica 15q proximal es mitóticamente inestable, está involucrada en una gran variedad de anomalías estructurales, dentro de las cuales se encuentran raras translocaciones no balanceadas, que pueden resultar en un cariotipo con 45 cromosomas y una monosomía de esta región y su asociación con un fenotipo depende del origen parental del rearreglo cromosómico. El síndrome de Angelman es un trastorno neurológico, que en la mayoría de los casos obedece a una deleción de novo ubicada en 15q11-q13, originada durante la gametogénesis femenina. Se aplicó el método clínico para realizar el diagnóstico de síndrome de Angelman en una paciente femenina de cinco años, que fue recibida en la consulta de genética clínica procedente de la consulta de neurología, donde era atendida por epilepsia y retardo del desarrollo psicomotor. Su cariotipo en sangre periférica mostró una translocación 45 XX,-15,-22 t (15; 22), heredada por vía materna. Resulta interesante la presentación de este caso con inusual patogénesis y con un riesgo de recurrencia significativo, cuyo conocimiento es imprescindible para el adecuado asesoramiento genético de toda la familia.
Palabras clave: SÍNDROME DE ANGELMAN; TRANSLOCACIÓN NO BALANCEADA; TRANSLOCACIÓN HEREDADA.
Descriptores: SÍNDROME DE ANGELMAN; ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO/genética; ENFERMEDADES GENÉTICAS CONGÉNITAS.

SUMMARY

The proximal 15q chromosomal region is mitotically unstable; it is involved in a wide variety of structural anomalies, such as unbalanced and rare translocations that can turn out into a karyotype with 45 chromosomes and a monosomy of the region, its association with a phenotype depends on the parental origin of the rearranged chromosome. Angelman syndrome (AS) is a neurological disorder that in most of the cases comes from a deletion of novo, located in 15q11-q13 and originated during women’s gametogenesis. The clinical method was used to diagnose the Angelman syndrome in a female 5-year-old patient who was referred to the clinic genetic consultation from the Neurology Service where she was assisted for epilepsy psychomotor retardation. Her karyotype in peripheral blood showed a translocation 45XX, -15 and -22 t (15; 22) inherited from her mother. It is interesting to report this case with rare pathogenesis and with a significant recurrence risk, which is essential to know for the appropriate genetic advice of the whole family.

Key words: ANGELMAN SYNDROME; TRANSLOCATION, UNBALANCE TRANSLOCATION; INHERITED TRANSLOCATION.
Descriptors: ANGELMAN SYNDROME; NERVOUS SYSTEM DISEASES/genetics; GENETIC DISEASES, INBORN.

El síndrome de Angelman (SA) es una condición genética caracterizada por un severo retardo del desarrollo, microcefalia, marcha atáxica, ausencia de lenguaje, epilepsia y comportamiento inusual, que incluye felicidad extrema, risa frecuente, excitabilidad y trastornos del sueño. (1-6) Su incidencia se ha estimado entre 1 en 12 000 y 1 en 20 000. (2, 3) Resulta de la pérdida de la expresión de genes con impronta materna, mapeados en la región 15q11.2-q13, dentro de los que se encuentra el gen UBE3A, que codifica la proteína ubequitín ligasa E6AP-3A, el cual muestra una preferencial expresión en ciertas regiones críticas del cerebro, lo que sugiere un papel relevante de esta proteína en determinada etapa del desarrollo de este órgano en el feto. (4, 7, 8)
En los mecanismos genéticos relacionados con su patogénesis están la disomía uniparental paterna, las mutaciones del centro de impronta (IC) y del gen UBE3A; pero el 75% de los casos obedecen a deleciones 15q11.2-q13 de novo en el cromosoma heredado por vía materna. Se han descrito, además, raros casos de familias con translocación que involucran el cromosoma 15 o deleciones en dicha región cromosómica. (3, 4, 9, 10)

Los padres ofrecieron por escrito su consentimiento informado para la toma de fotografía y publicación.

Caso clínico

Escolar de 5 años de edad, femenina, blanca, primer hijo de matrimonio formado por madre de 21 años y padre de 26 años a la concepción, con antecedentes de salud. Nace a las 40,4 semanas mediante parto distócico, por cesárea por presentación pelviana. Apgar 8/9, peso 3025 gramos, talla 51 cm, circunferencia cefálica: 33,5cm. Presentó retardo del desarrollo psicomotor, sostuvo la cabeza a los 5 meses, se sentó a los 14 meses, se paró a los 15 meses y caminó a los 4 años, primeras palabras fueron después de los 2 años. A los 10 meses comenzó a asistir a consulta de Neurodesarrollo por retardo del desarrollo psicomotor. Luego fue remitida al servicio de Genética, donde se le diagnosticó microcefalia y se le realizó seguimiento en consulta. Al recibir resultado de cariotipo con translocación, que involucra el cromosoma 15, se sospecha el SA, se aplicó el método clínico y la técnica comparativa, o de patrón, para realizar el diagnóstico. Los signos clínicos que permitieron el diagnóstico fueron principalmente el retardo severo del desarrollo psicomotor, escaso desarrollo del lenguaje, marcha inestable, hiperactividad, alegría inusual (tabla 1) y los signos dismórficos observados, como boca grande, prognatismo de la mandíbula e incisivos centrales separados (figura 1).

TABLA 1. Signos clínicos descritos encontrados en la paciente

FIGURA 1. Signos dismórficos faciales observados en la paciente

Los estudios bioquímicos e imagenológicos del sistema nervioso central resultaron negativos, el cariotipo en sangre periférica (Bandas G) arrojó translocación 45 XX,-15,-22 t (15; 22), mientras el estudio de citogenética molecular (sonda D15S10) resultó negativo. El estudio citogenético, realizado a los padres y a otros miembros de la familia materna, mostró la presencia de igual anomalía estructural en la madre, una tía y abuela (figura 2).

FIGURA 2. Árbol genealógico. Se nota la transmisión de la translocación por vía materna

En los pacientes con SA los antecedentes prenatales y perinatales no son significativos, la circunferencia cefálica al nacimiento es normal y no existe pérdida de habilidades, sino un retardo para adquirirlas, el cual es más evidente entre 6-12 meses. La sonrisa y la dificultad para la alimentación, que son los síntomas iniciales, son subestimadas; el diagnóstico se realiza generalmente entre 3-7 años, cuando los signos clínicos y las características de la marcha se hacen más evidentes. (4) En este caso se sospecha a partir del estudio citogenético.
Independientemente del mecanismo genético involucrado en la patogénesis del SA, existen manifestaciones clínicas que siempre están presentes, como son: la severa discapacidad intelectual y afectación del lenguaje, los trastornos del movimiento y la conducta. El fenotipo más severo resulta de las deleciones con microcefalia, convulsiones, ataxia, hipotonía, hipopigmentación y trastorno de la deglución y similar a este fenotipo se encuentra en los casos con mutaciones del gen UBE3A en relación con la microcefalia, las convulsiones y la ausencia del lenguaje. Es menos frecuente en los casos con disomía uniparental paterna la microcefalia, las convulsiones y la ataxia, en estos, al igual que en los casos con trastorno de la metilación, es posible un mayor desarrollo del lenguaje. (4, 11, 12)
El diagnóstico molecular se realiza a través de diferentes técnicas, como la hibridación in situ fluorescente (FISH), hibridación genómica comparativa (CGH), estudio de patrones de metilación, polimorfismos del ADN, estudio de mutaciones del centro de improntaysecuenciación del gen UBE3A. Solo en menos del 1% existe una anomalía cromosómica estructural visible en el estudio citogenético, como en este caso. (13, 14)
La relación entre síndromes por microdeleción y translocaciones con BP en regiones críticas han sido descritas en varias enfermedades (Velocardiofacial, Williams, Prader-Willi y Angelman). La región cromosómica proximal en 15q es mitóticamente inestable, está involucrada en una gran variedad de anomalías estructurales que incluyen deleciones intersticiales, duplicaciones invertidas, translocaciones balanceadas y no balanceadas. (15, 16) En el caso de raras translocaciones no balanceadas, que tienen un punto de ruptura en la región 15q11-q13 y otro en la región telomérica pueden resultar en un cariotipo con 45 cromosomas y una monosomía de la región proximal del brazo largo del 15. Como se conoce, esta región está improntada y su asociación con un fenotipo depende del origen parental del rearreglo cromosómico (17, 18) en esta paciente con el SA, al ser heredada la translocación por vía materna.
La inestabilidad genética de esta región ha sido atribuida a duplicaciones genómicas relativamente largas, llamadas duplicons cercanas a los puntos de ruptura (BP). Se cree que tales duplicons favorecen el entrecruzamiento desigual en la meiosis. (19)
Se han reportado en la literatura seis regiones diferentes, donde son más frecuentes los puntos de ruptura para las anomalías que afectan la región 15q11-q114. Mignon-Ravix, et al., demostraron un cluster para los BP llamado BP6, considerado específico para las translocaciones. (20) Estos se encuentran agrupados en un intervalo de 460 Kb, localizado en la banda 15q14, próxima a un duplicon LCR15 (low-copy repeat), que favorece los eventos de recombinación en la meiosis, resultando en grandes deleciones con gran repercusión en el fenotipo. Estas deleciones son aproximadamente dos veces más grandes que las intersticiales, típicamente asociadas con el tipo I (BP1-BP3) y tipo II (BP2-BP3) del SA y, como consecuencia, la severidad fenotípica es mayor. En este caso se observa una discapacidad intelectual severa, lenguaje no verbal con uso nulo de palabras, pobre atención, marcada hiperactividad y un severo trastorno del sueño.
El riesgo de recurrencia (RR) para deleciones de novo en esta región es bajo (menor de un 1 %), mientras que para las anomalías estructurales balanceadas de origen materno el RR puede ser hasta un 50 %; por esto fue importante el estudio a los miembros de esta familia y el asesoramiento genético que incluyó la estimación del riesgo y las opciones reproductivas. (3, 4, 9)